Бензи́лпеницилли́н (пенициллин G (PCN G) или просто пенициллин (PCN)) — N-фенилацетамид 6-аминопенициллановой кислоты. Антибиотик, получаемый из плесневого гриба пенициллиума (грибов рода лат. Penicillium: лат. Penicillium chrysogenum, лат. Penicillium notanum и других). В процессе жизнедеятельности этих грибов биосинтезируются различные виды пенициллина: один из наиболее активных в фармакологическом плане бензилпенициллин и другие виды пенициллина, которые отличаются от первого тем, что вместо бензильной группы содержат иные радикалы. Таким образом, по химической структуре пенициллин представляет собой кислоту, из которой получают различные соли (натриевую, калиевую и другие)^[1]. Семейство пенициллиновых антибиотиков включает бензилпенициллин (пенициллин G), феноксиметилпенициллин (пенициллин V) и другие^[2][3]

Пенициллиновые антибиотики имеют важное историческое значение, так как они являются первыми эффективными лекарствами против многих тяжелых заболеваний, например, сифилиса, а также инфекций, вызываемых стафилококками и стрептококками. Пенициллины хорошо изучены, однако в настоящее время многие бактерии приобрели устойчивость к β-лактамным антибиотикам.

Как и другие β-лактамы, пенициллины не только препятствуют размножению клеток прокариот, в том числе и цианобактерий, но также препятствуют делению хлоропластов мхов. Но не оказывают влияния на деление пластид высших сосудистых растений^[4].

Исторические сведения

Энрике Облитас Поблете в 1963 году в своей книге «Культура кальяуайя»^[5] описал использование пенициллина в лечебной практике индейских знахарей народности кальяуайя, которые при инках (XV—XVI) были привилегированной кастой «носильщиков паланкина» и лекарями правителя. Пенициллин знахари кальяуайя открыли в эпоху инков из смеси грибков и различных растений (унту, кукуруза и так далее)^[6].

Пенициллин — первый антибиотик, то есть антимикробный препарат, полученный на основе продуктов жизнедеятельности микроорганизмов. Он был выделен в 1928 году Александром Флемингом из штамма гриба вида Penicillium notatum на основе случайного открытия: попадание в культуру бактерий плесневого гриба из внешней среды оказывает на неё бактерицидное действие^[7][8].

В 1940—1941 году английский бактериолог Хоуард У. Флори, а также биохимики Эрнст Чейн и Норман У. Хитли работали над выделением и промышленным производством пенициллина сначала в Англии, затем в США. Они впервые использовали его для лечения бактериальных инфекций в 1941 году. В 1945 году Флемингу, Флори и Чейну была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине «за открытие пенициллина и его целебного воздействия при различных инфекционных болезнях».

В СССР первые образцы пенициллина получили в 1942 году микробиологи З. В. Ермольева и Т. И. Балезина. Зинаида Виссарионовна Ермольева активно участвовала в организации промышленного производства пенициллина. Созданный ею препарат пенициллин-крустозин ВИЭМ был получен из штамма гриба вида Penicillium crustosum.

Пенициллины длительное время являлись основными антибиотиками, нашедшими широкое применение в клинической практике во всём цивилизованном мире^[9]. Затем, по мере развития фармакологии, были выделены и синтезированы антибактериальные препараты других групп (тетрациклины, аминогликозиды, макролиды, цефалоспорины, фторхинолоны и другие). Однако, несмотря на наличие большого разнообразия групп антибактериальных препаратов на современном фармацевтическом рынке и развитие резистентности к пенициллинам у многих возбудителей, пенициллины по-прежнему занимают достойное место в терапии инфекционных заболеваний, ибо основным показанием к назначению того или иного антибиотика в настоящее время является чувствительность к его действию патогенной микрофлоры (определяемая в лабораторных условиях), а также минимальное количество побочных эффектов антибиотикотерапии^[1].

Фармакологическое действие

Антибиотик группы биосинтетических пенициллинов. Оказывает бактерицидное действие за счёт ингибирования синтеза клеточной стенки микроорганизмов.

Активен в отношении:

• грамположительных бактерий: Staphylococcus spp., Streptococcus spp. (в том числе Streptococcus pneumoniae), Corynebacterium diphtheriae, Bacillus anthracis;
• грамотрицательных бактерий:
• Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis;
• анаэробных спорообразующих палочек;
• Actinomyces spp., Spirochaetaceae.

К действию бензилпенициллина устойчивы штаммы Staphylococcus spp., продуцирующие пенициллиназу. Разрушается в кислой среде.

Новокаиновая соль бензилпенициллина по сравнению с калиевой и натриевой солями характеризуется большей продолжительностью действия благодаря низкой растворимости и образованию депо в месте инъекции.

Фармакокинетика

После внутримышечного введения быстро всасывается из места инъекции в кровоток и широко распределяется в биологических жидкостях и тканях организма, однако в спинномозговую жидкость проникает в незначительных количествах. Бензилпенициллин хорошо проникает через плацентарный барьер. Хотя в обычных условиях после применения бензилпенициллина в спинномозговой жидкости он обнаруживается в незначительном количестве, тем не менее при воспалении мозговых оболочек на фоне усиления проницаемости гематоэнцефалического барьера концентрация антибиотика в ликворе повышается. T½ — 30 мин. Выводится с мочой. После внутримышечного введения максимальная концентрация в крови наблюдается через 30—60 минут, а через 3—4 часа после однократно проведенной внутримышечной или подкожной инъекции в крови обнаруживаются лишь следовые концентрации антибиотика. Концентрация и продолжительность циркуляции бензилпенициллина в крови зависит от величины вводимой дозы. Тем не менее, для поддержания достаточно высокой концентрации, необходимой для реализации терапевтического воздействия необходимо повторять инъекции бензилпенициллина каждые 3—4 часа. Следует учитывать, что при приёме внутрь антибиотик плохо всасывается, частично разрушается желудочным соком и бета-лактамазой, продуцируемой микрофлорой кишечника, а при внутривенном введении концентрация бензилпенициллина быстро снижается^[1].

Показания

Лечение заболеваний, вызванных чувствительными к бензилпенициллину микроорганизмами: крупозная и очаговая пневмония, эмпиема плевры, сепсис, септицемия, пиемия, острый и подострый септический эндокардит, менингит, острый и хронический остеомиелит, инфекции мочевыводящих и желчных путей, ангина, гнойные инфекции кожи, мягких тканей и слизистых оболочек, рожа, дифтерия, скарлатина, сибирская язва, актиномикоз, лечение гнойно-воспалительных заболеваний в акушерско-гинекологической практике, ЛОР-заболеваний, глазных болезней, гонорея, бленнорея, сифилис.

Побочное действие

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота.
Эффекты, обусловленные химиотерапевтическим действием: кандидоз влагалища, кандидоз полости рта.
Со стороны ЦНС: при применении бензилпенициллина в высоких дозах, особенно при эндолюмбальном введении, возможно развитие нейротоксических реакций: тошнота, рвота, повышение рефлекторной возбудимости, симптомы менингизма, судороги, кома.
Аллергические реакции: повышение температуры тела, крапивница, кожная сыпь, сыпь на слизистых оболочках, боли в суставах, эозинофилия, ангионевротический отёк. Описаны случаи анафилактического шока с летальным исходом. В таком случае полагается немедленное введение внутривенно адреналина.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к бензилпенициллину и другим препаратам из группы пенициллинов и цефалоспоринов. Эндолюмбальное введение противопоказано пациентам, страдающим эпилепсией.

Беременность и лактация

Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза превышает риск развития побочных действий. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. Причина всего этого в том, что пенициллин хорошо проникает и в молоко матери, и через плаценту к плоду, что способоно вызвать негативные последствия для последнего — у детей пенициллин способен вызывать тяжёлые аллергические реакции даже при первом применении^[10].

Особые указания

С осторожностью применяют у пациентов с нарушениями функции почек, при сердечной недостаточности, предрасположенности к аллергическим реакциям (особенно при лекарственной аллергии), при повышенной чувствительности к цефалоспоринам (из-за возможности развития перекрёстной аллергии). Если через 3-5 дней после начала применения эффекта не отмечается, следует перейти к применению других антибиотиков или комбинированной терапии. В связи с возможностью развития грибковой суперинфекции целесообразно при лечении бензилпенициллином назначать противогрибковые препараты. Необходимо учитывать, что применение бензилпенициллина в субтерапевтических дозах или досрочное прекращение лечения часто приводит к появлению резистентных штаммов возбудителей. Бензилпенициллин в форме порошка для инъекций включён в Перечень ЖНВЛС.

В случае инфекционных заболеваний, вызванных микроорганизмами не чувствительными к бензилпенициллину (в том числе при заболевании вирусами гриппа, не осложнённом бактериальной инфекцией) клиническое применение бензилпенициллина нерационально, а в связи с возможностью развития побочных эффектов от проводимого лечения антибиотиком — не вполне безопасно^[1].

Синонимы бензилпенициллина

Angicilline, Capicillin, Cilipen, Conspen, Cosmopen, Cracillin, Crystacillin, Crystapen, Deltapen, Dropcillin, Falapen, Lanacillin, Novopen, Panavlon, Pentallin, Pharmacillin, Pradupen, Rentopen, Rhinocillin, Solupen, Solvocillin, Supracillina, Veticillin и другие^[1].

Лекарственное взаимодействие

Пробенецид снижает канальцевую секрецию бензилпенициллина, в результате повышается концентрация последнего в плазме крови, увеличивается период полувыведения. При одновременном применении с антибиотиками, оказывающими бактериостатическое действие (тетрациклин), уменьшается бактерицидное действие бензилпенициллина.

Получение

Биосинтез

Биосинтез пенициллина осуществляется в три стадии:

• На первой стадии происходит конденсация трех аминокислот: L-α-аминоадиповой кислоты, L-цистеина, L-валина в трипептид.^[11][12][13] Перед конденсацией в трипептид аминокислота L-валин превращается D-валин.^[14][15] Указанный трипептид называют δ-(L-α-аминоадипил)-L-цистеин-D-валин (англ. ACV). Реакции конденсации и эпимеризации катализируются ферментов δ-(L-α-аминоадипил)-L-цистеин-D-валин синтетазой (англ. ACVS), синтетазой нерибосомных пептидов (англ. NRPS).
• Вторая стадия биосинтеза пенициллина это окисление линейной молекулы ACV в двуциклический интермедиат изопенициллин N ферментов изопенициилин N синтетазой (англ. IPNS), продуктом гена pcbC.^[11][12] Изопенициллин N — очень слабый интермедиат, так как он не обладает противомикробной активностью.^[14]
• На заключительной стадии происходит трансаминирование ферментом изопенициллин N N-ацилтрансферазой, при этом α-аминоадипиловая боковая цепь изопенициллина N удаляется и заменяется на фенилуксусную кислоту. Фермент, катализирующий эту реакцию является продуктом гена penDE.^[11]

Полный синтез

Химик Джон Шиэн (англ. Sheehan) в Массачусетском технологическом институте (англ. MIT) в 1957 году осуществил полный химический синтез пенициллина.^[16][17][18] Шиэн приступил к изучению синтеза пенициллинов в 1948 году и в ходе исследований разработал новые методы синтеза пептидов, а также новые защитные группы.^[18][19] Хотя метод синтеза, разработанный Шиэном не был пригоден для массового производства пенициллинов, один из интермедиатов в синтезе (6-аминопенициллановая кислота, англ. 6-APA) является ядром молекулы пенициллина.^[18][20] Присоединение разных групп к ядру 6-APA позволило получить новые формы пенициллинов.

Производные

Выделение ядра молекулы пенициллина 6-APA, позволило получить новые полусинтетические антибиотики, обладающие лучшими свойствами, чем бензилпенициллин (биодоступность, спектр антимикробного действия, стабильность).

Первым важным полученным производным был ампициллин, который обладал более широким спектром антибактериальной активности, чем исходные препараты антибиотиков. Дальнейшие исследования позволили получить устойчивые к β-лактамазе антибиотики, в том числе, флуклоксациллин, диклоксациллин и метициллин. Эти антибиотики были эффективны против бактерий, синтезирующих бета-лактамазу, однако, неэффективны против устойчивого к метициллину золотистого стафиллококка (англ. MRSA), возникшего немного позднее.

Примечания